這類國產腫瘤藥徹底殺瘋了。

2023年12月，中國創新藥簽下了最后一個跨國大訂單，落在國產ADC（抗體藥物偶聯物）賽道。跨國藥企百時美施貴寶為此預計將支付本土藥企百利天恒84億美元，僅首付款就達8億美元。此交易一舉成為當年中國新藥對外許可（license-out）的最高值，超過了第二到第五名交易金額之和。

不止是百利天恒，去年一年ADC藥物相關交易的數量和金額上都創下新高——交易項目22起，總規模超過200億美元，占到全年所有國產新藥對外許可總交易金額的60%以上。

可以說，國產ADC在中國乃至全球醫藥市場寒冬中著實大火了一把。

這一現象被視為中國創新藥的崛起，但事實真的如此嗎？國產ADC藥物大火背后有哪些腫瘤治療局面和全球醫藥市場格局的改變？

ADC改變腫瘤治療

ADC對于很多人都很陌生，但是它正在改變全球腫瘤治療的局面。

ADC全稱抗體藥物偶聯物（antibody-drug conjugate ）由三部分組成：單克隆抗體、連接子、高效小分子細胞毒性藥物。

其作用原理，簡單來說，就是給化療藥安裝上精準定位系統——由單克隆抗體負責定位腫瘤細胞表面的特定蛋白，利用細胞的內吞作用，將細胞毒性藥物送到腫瘤細胞，殺死腫瘤細胞，有“魔法子彈”之稱。最新一代的ADC藥物，甚至不用進入腫瘤內部，就能殺死目標及其附近的腫瘤細胞（這也被稱為旁觀者效應）。

“它的原理實際上還是化療。”遼油寶石花醫院腫瘤一病區副主任、九三學社盤錦油田支社主任委員申龍海告訴虎嗅，只不過，相比常規化療“殺敵一千自損八百”，ADC藥物更有針對性，理論上可以將更多的化療藥物送到腫瘤細胞中，效果更好、副作用更輕。

很多腫瘤轉移的患者和家屬都將這類藥品視為“救命稻草”。

來自：《中國醫藥工業雜志》

從臨床數據看，ADC藥物的效果確實令人心動。

2022年獲批上市的ADC藥物德曲妥珠單抗（DS-8201），在與化療對照的三期臨床試驗中，將符合條件的乳腺癌患者的疾病進展或死亡風險降低了49%。在另一個關鍵指標無進展生存期（PFS）方面，使用德曲妥珠單抗的患者中位數為10.1個月，相比傳統化療組（中位數5.4個月）幾乎提高一倍。

DS-8201可用于HER2低表達（也就是腫瘤中HER2蛋白的量較少，不能進行靶向治療——虎嗅注）的乳腺癌患者，這實際上是改寫了乳腺癌分類標準，改變了以往只有HER2高表達患者才能從HER2靶向療法中獲益的局面。而且該藥還獲批了肺癌適應癥，是首個進軍肺癌成功的HER2靶向療法。

此后，ADC藥物還向聯合用藥領域進軍。去年年初FDA批準了首個PD-1抑制劑（免疫檢查點抑制劑，被稱為“免疫之王”，是免疫治療的基石）與ADC藥物組合治療尿路上皮癌的療法。業界認為，除了給傳統化療藥不敏感人群更多的選擇以外，這也大大提高了PD-1/PD-L1和ADC藥物的想象空間，變相延長了“卷王”PD-1/PD-L1的生命周期。

要知道，此前PD-1/PD-L1雖然是難得一遇的靶點，但是因為腫瘤環境復雜，整體應答率只有20%到30%，碰到含有免疫細胞少的“冷腫瘤”，“免疫之王”也是束手無策的。ADC藥物的作用中恰好有“加熱”腫瘤一項，也就是該藥可以激發免疫反應，使得大量免疫細胞包裹腫瘤，為免疫療法提供抓手。

全球16款ADC藥物獲批（包括2款生物類似藥），中國也有5款ADC類藥物獲批上市，經過臨床應用后，多位乳腺癌、胃癌等領域專家撰文稱，ADC藥物正在改變乳腺癌、胃癌等腫瘤治療的格局。

在2023年中國抗癌協會等組織聯合發布的相關藥物使用專家共識中，專家們認為：ADC藥物值得在各階段的血液系統惡性腫瘤和實體瘤中進行積極的研發探索。

“過去的若干年，可能屬于靶向和免疫；我想未來的3到5年，國內的醫藥研發領域應該是以ADC為帶頭的新的研發局面，ADC藥物也必將改變腫瘤治療的格局。”浙江省腫瘤醫院Ⅰ期臨床試驗病房主任宋正波在醫藥行業平臺“獵藥人”主辦的一次直播中這樣公開表示。

這也預示了此類藥物的商業價值。醫藥市場研究機構Evaluate預計，到2028年全球ADC藥物市場規模將達到310億美元。

從市場情況看，已獲批ADC類藥物，在幾年之內就將這類藥品的總銷售額推到百億美元的水平——2022年銷售總額就達77億美元左右，2023年預計會超過百億美元。而且后來者漲勢兇猛。比如：2019年底才首次獲批的Enhertu，2023年全球銷售已接近25億美元，同比實現了100%的增長。

可以說，ADC藥物在競爭激烈的腫瘤藥市場中撕開了一道口子，快速形成了蓬勃的市場。其突如其來的強勢表現也打了一直觀望的大藥廠一個措手不及，最終造成了他們搶購中國ADC藥物管線的局面。

全球藥企卷生卷死

ADC藥物讓全球藥企為之瘋狂。

最顯著的還是中國藥企。類似10年前的PD-1/PD-L1，如今哪個在創新藥領域有點兒抱負的藥企，如果管線里沒有ADC藥物，都很難向投資人交代。

根據《醫藥經濟報》報道，截至2023年12月初全球開發過的ADC管線共有1166條，在研的524條。在全球ADC管線最多的10家公司中，中國有5家，甚至超過了美國的4家。

盡管中國2020年才有第一款ADC藥物獲批上市，但是從研發管線上看，不僅恒瑞醫藥、石藥集團、百利天恒等上市公司有此類產品，新興的創業公司映恩生物、宜聯生物等也主攻這一方向，CXO龍頭藥明康德甚至還拆出了一家專門服務ADC藥物的公司在港股上市。

國內布局生物醫藥公司的頭部企業，普遍都有多個管線在研。根據Insight數據庫，多禧生物、百利天恒、恒瑞醫藥、普方生物、映恩生物、榮昌生物、樂普生物，每家都有10個以上的ADC管線。其中，最多的多禧生物有超過15個臨床前項目，8個已經進入臨床的項目。

盡管相比PD-1抑制劑等單一靶點藥物，ADC藥物更加復雜，但是治療靶點還是高度集中的。比如HER2、TROP2、Claudin18.2等，多家做ADC藥物研發的頭部企業都有涉及。

中國藥企在全球ADC藥物賽道上又卷到了前沿。

如果說，為了吃ADC藥物的紅利中國藥企拼了，跨國藥企也不遑多讓。

僅2023年一年，在ADC藥物領域，跨國藥企就花掉了上千億美元，遠超減肥、自免、神經科學等熱門賽道。

為了拿到好的標的，跨國藥企基本是全球掃貨。知名ADC藥物相關的企業、產品都不止一家巨頭在嘗試接觸，比如：前沿的ADC藥物研發企業、美國生物科技公司Seagen（原名：Seattle Genetics）在被輝瑞430億美元買入之前，默沙東也曾經有過接觸，與百時美施貴寶、武田等也都有合作項目。

同時，買到手的管線推進稍慢，都有可能會成為棄子。而且產品更迭的速度非常快，默沙東2022年買入科倫博泰的多款ADC藥物，2023年就退掉了兩個管線，又以220億美元總價買入第一三共的3個ADC候選藥物。

有業界人士指出，之所以會有這樣的操作，背后原因就是頭部企業在這一領域競爭非常激烈，開發進度的快慢，對于之后的市場競爭勝負，幾乎是決定性。

要知道，中國新藥license-out管線遭“退貨”，一度讓國內創新藥受到質疑，損失的是“名譽”，對于跨國藥企來說，是真金白銀的損失——至少動輒數千萬美元的首付款會“打水漂”。

盡管如此，為了贏得勝利，跨國藥企還是在廣撒網，比如：默沙東至少已經獲得了14個ADC藥物管線的授權，總規模超250億美元；輝瑞花掉430億美元之后，旗下的ADC藥物隊伍也增加至6個，而其為此支出的總金額，差不多少新冠疫苗、藥品多賺部分的近一半。

其他老牌跨國巨頭也有多個管線入手，其中不乏中國管線。比如強生2022年有兩項關于ADC藥物的合作協議，包括與多禧生物合作開發的至多5個ADC藥物管線；阿斯利康買入4個ADC管線，其中就有去年年初剛從康諾亞買入的。

從跨國藥企引入的ADC藥物管線具體情況看，布局較多的HER2、Claudin18.2、Trop2等，也是國內卷得厲害的靶點。這也預示著，未來圍繞這些靶點會陸續有決定生死的大戰上演。

為什么國產藥受青睞？

在跨國藥企也狂卷的背后，盡快找到好的ADC藥物也是這些巨頭們不敢松懈的目標。

事實上，這些年，跨國藥企的日子越來越難過了，特別是那些曾經大賺特賺的老牌巨頭們。

從2023年各大公司的財報情況看，除了拿到減肥藥的諾和諾德、禮來，歷年全球TOP10藥企的營業收入增長基本都沒有突破10%。百時美施貴寶的營收還下滑了2%；“新冠紅利”消失后，輝瑞營收直接下滑了42%。

研發投入越來越大、產出越來越少，加上已有重磅藥都面臨專利懸崖（指專利到期后，銷量和收入都會斷崖式下滑），都是壓在大藥企和CEO（首席執行官）們頭上的大山。

對他們來說，ADC藥物也許并非最佳選擇，但是也是不能再錯失的機會。

熟悉醫藥產業的人都知道，跨國藥企幾乎不會在任何領域落后于人，沒有自研管線，至少會買一兩個備用，但是在ADC藥物領域，他們似乎毫無準備。造成這種局面的原因，與ADC藥物的發展歷史有關。

自從1913年ADC藥物的概念首次被提出，這一賽道就一直很受關注，1990年代末2000年初隨著初代產品獲批，這種藥的熱度也持續升溫。只可惜，第一代ADC藥物表現太拉胯，不僅銷售額上不去，而且還有嚴重的不良反應。

首款ADC藥物是輝瑞的麥羅塔（Mylotarg），2000年獲批，該藥上市之初很受重視——沒有做三期試驗，憑借3個二期臨床試驗結果就獲得了FDA加速批準批上市——最終卻因為嚴重的致命性肝損傷，上市僅10年就自主撤市了。

在此期間，再沒有任何一款ADC藥物獲批，跨國藥企也對ADC藥物的前景失去了信心。后來ADC藥物在臨床上的作用逐漸顯現，跨國藥企才重新重視這類產品，但是從其交易情況看，很多時候還是帶有一定的試探性。

比如：美國生物科技公司Seagen，這也是在ADC藥物研發領域非常前沿的知名企業，前述提到的第三代抗體偶聯藥物DS-8201，就是他們研發的。

默沙東在與Seagen接觸多輪之后，還是打包買了科倫博泰的7個ADC藥物，總價達到當年最高的93億美元，但是也還不到Seagen最終售價430億美元的四分之一。

很難說是默沙東后悔錯過了Seagen，還是在前期試錯后終于找到了方向。2023年，默沙東終于下定決心拿出了220億美元，license-in了另一家ADC藥物領域知名藥企第一三共的3個管線。

不得不承認，對于一個異常復雜、又競爭激勵的賽道來說，任何投入都堪比賭博，一旦出錯，不但損失首付款，更重要的是錯失良機。從這個意義上講，已有一定進展且性價比高的管線，確實是探路、試錯的不二之選。

而時至今日，很多藥企連試探的機會都沒有了。比如：百時美施貴寶，其PD-1產品“O藥”在與默沙東“K藥”的競爭中失利，又遲遲沒有布局ADC藥物聯用療法，已經陷入了被動局面，這也被認為是其大手筆買入中國ADC管線的原因——相比以往小心謹慎的交易，這一次首付就給出8億多美金。

從這個角度看，不止患者，跨國藥企也在把ADC藥物當成解決其當下困境的“靈丹妙藥”了。

來自：東吳醫藥

是靈丹妙藥還是毒藥？

客觀來說，跨國藥企的猶豫也不是沒有道理的。ADC藥物作為新型抗體，本身就是非常復雜的藥物，開發難度很高，如果沒有新的技術出現，很難成功。

這類藥物成功的兩個決定性的因素，就是穩定可靠的連接子（也就是可以將抗體藥和細胞毒素鏈接在一起的蛋白質），確保毒素在血液中不“脫鉤”，在進入細胞的時候又能干凈利落地切割，只有毒素進入細胞；另一個就是細胞毒素的效力必須足夠大。前者決定了安全性，后者決定了有效性。

ADC藥物至今已經發展了三代，從非定點偶聯發展到基因工程改造的定點偶聯，再到不依賴基因工程改造的定點偶聯，療效越來越好，毒副作用越來越小，對患者越來越友善，但是還遠沒有找到毒性和療效之間的完美平衡。

在前述提到的專家共識中，血液系統毒性、心臟毒性、肺毒性、肝毒性以及眼毒性等都是臨床專家密切關注的不良反應。

申龍海認為，不應該過分神化ADC藥物，也要看到ADC藥物的應用前景。

申龍海告訴虎嗅，目前多款ADC藥物已經用于臨床，部分較為成熟的產品確實可以達到很好的效果，但是也暴露了一些問題。比如：很多ADC藥物相關的臨床研究中，試驗入組的患者都已經經歷過多線治療，病情比較復雜，身體狀態不好，這樣的患者不良反應會更重，獲益也會變得更差。

這也導致很多患者看到了ADC藥物帶來的希望，但是接受這類藥治療本身卻成了無法承受之重。

申龍海認為，在腫瘤治療領域，最應該改變的是腫瘤治療的理念。否則，急著開發一個又一個價格昂貴的治療藥，很可能只是讓患者花更多的錢。

“其實腫瘤治療的核心應該在早期。”他告訴虎嗅，腫瘤也像細菌，隨著治療的推進也會不斷進化，會逐漸進化的更強，對藥品耐藥，甚至成為“超級腫瘤”，這時候再貴的藥、再高明的手段也很難達到理想效果了。

因此，在腫瘤治療中，最好是在早期就能夠通過手術、消融，根治性放療等局部治療手段達到直接治愈的效果；如果不行，也要盡量多種手段聯合，比如化療、靶向免疫、抗血管生成、介入等，在腫瘤還沒進化的時候，在身體還能耐受的情況下，盡可能多地造成殺傷，獲得更好、更長遠的療效。

“如果以后價格能降下來，能夠在患者身體狀態好的時候用上ADC，可能會獲得更好的療效。”申龍海說。

這意味著，ADC藥物有其不斷開發迭代的必要性，也意味著腫瘤治療早期就需要多方配合、綜合發力，而非指望任何單品“神藥”在后期力挽狂瀾。

對于藥企來說，ADC藥物同樣不一定是力挽狂瀾的力量。這類藥的開發也是吞金的“無底洞”。根據觀研報告網數據，2019年全球TOP12醫藥企業的研發投入回報率已經低到1.8%。也就是說，100個藥品中，只有不到2個能夠收回投資。相比10年前的10%左右，已經有了很大的差距。

作為新型藥物，ADC藥物的吞金能力有過之無不及。根據藥物研發人士介紹，ADC藥物的一個獨特之處在于，其成分太復雜，代謝過程也太復雜，這導致這類藥物成了“黑箱”，一旦藥物研發失敗，研究者也很難追溯到分子，很難優化改進。這也給ADC藥物熱潮中的“玩家”提出了更高的挑戰。

在中國，ADC藥物缺乏有力的支付能力支撐，發展也面臨困境。

比如：赫賽萊（恩美曲妥珠單抗）最初的定價高達19282元，年費用（約18支）達到33萬元左右。后來經過醫保談判降價后，該藥在中國的單支價格降到9500元，年費用降到了17萬元以下。價格最低的國產ADC藥物榮昌生物的愛地希（維迪西妥單抗）的年費用約為3萬元。

類似PD-1抑制劑，這也讓ADC藥物在中國市場想象力大大縮水了。國內市場支撐力度不夠，出海之路舉步維艱，對于國內沒有真材實料的創業企業來說，ADC藥物與其說是套取資金的靈丹妙藥，不如說是止一時之渴的毒藥。

世界衛生組織（WHO）國際癌癥研究機構（IARC）發布最新報告，估計2022年全球有2000萬新發腫瘤病例、970萬例死亡；到2030年新發病例數將在此基礎上增長77%，達到3500萬例以上。

在其背后，全球腫瘤負擔將持續增加，對多種新療法的需求也會持續增長。這種情況下，中國創新藥面臨的可能是前所未有的機遇，也可能是新一輪泡沫的膨脹與破滅。

ADC藥物是腫瘤治療領域冉冉升起的巨星，也是全球醫藥界的新“卷王”。上一個最卷的PD-1卷出了新一代藥王，也有大批藥企卷到血本無歸，只能苦苦支撐，ADC藥物本身更復雜，獲批門檻更高，可謂是千軍萬馬搶過獨木橋。今天市場有多熱鬧，背后的淘汰就有多殘酷。